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“基因魔剪”背后的专利之争:基因编辑“一哥”张锋为何无缘诺奖

发布时间:2022-06-29 20:42:59 阅读: 来源:磨床厂家
“基因魔剪”背后的专利之争:基因编辑“一哥”张锋为何无缘诺奖

你赢了诉讼却输了诺奖?

北京时间2020年10月7日下午,诺贝尔化学奖正式公布,加利福尼亚大学伯克利分校詹妮弗德纳教授(JenniferDoudna)和德国马普感染生物学研究所的伊曼纽尔卡彭蒂埃教授(EmmanuelleChara)

据诺奖委员会介绍,德纳和卡彭蒂埃开发了基因技术中最尖锐的工具之一CRISPR-Cas9“基因剪刀”。研究人员利用这一技术可以极其准确地改变动物、植物和微生物的DNA。这给生命科学带来了革命性的影响,有助于研究者开发新的癌症治疗方法,使治愈遗传疾病的梦想成为现实。

作为这项研究的先驱女化学家,德纳于2012年与另一位科学家卡彭蒂埃率先将CRISPR-Cas9提交给基因组的可编程编辑,被认为是生物学史上最重要的发现之一。

2014年在波多黎各的研究会议上,卡彭蒂埃认识了杜德纳,之后两人进行了研究。CRISPR-Cas9技术因沉默而现在获奖,关注世界,是对基础科学研究工作的肯定,也是两位女性在化学领域做出贡献的肯定。

01“刽子手”CRISPR-Cas9的前世

CRISPR是clusteredregularlyinterspacedshortpalindromicrepeats(簇规则间隔短回文重复序列)的首字母,是基因组DNA上的特殊序列,来源于细菌和古细菌中的获得性免疫系统

1987年,CRISPR被日本科学家发现,但在德纳和卡彭蒂埃开始研究,发现Cas9这种蛋白质之前,CRISPR显示出作为基因组编辑工具的巨大潜力,在农业、生物医药和人类健康方面发挥着巨大的作用

2012年,德纳和卡彭蒂埃在《科学》杂志上发表了第一篇研究论文,两人领导的团队纯化了Cas9蛋白,首次在体外证明Cas9的CRISPR系统可以切断任意的DNA链,CRISPR对活细胞修复基因

科学家可以通过CRISPR高效、精确地改变、编辑或替换植物、动物乃至人类的基因,改造后的CRISPR技术广泛应用于农业和生物医药领域。由于简单、廉价、高效,CRISPR已经成为世界上最流行的基因编辑技术,被称为编辑基因的“魔鬼”。

02crisprcaS9是如何工作的?

在簇化、规则间隔较短的回文重复序列——CRISPRs中,分布着从细菌侵入体内的病毒中获取的特殊DNA片段,用于入侵病毒的基因标记识别。

如果科学家想改变或去除基因,第一个方法是找到特定的DNA位点,定制可以切割的酶。每次改变基因,科学家都必须设计出专门用于想改变的DNA序列的新蛋白质。但是,德纳和卡彭蒂埃注意到,名为Cas9蛋白——的链球菌是免疫防御的酶,可诱导RNA找到目标DNA。为了检测作用部位,Cas9-RNA复合体继续“扫描”,直到在DNA上找到正确的部位。

每次扫描Cas9蛋白时,都搜索相同的短“信号”序列。Cas9附着在DNA上,检测邻近序列是否与充当向导的RNA匹配。这个RNA被称为向导RNA(guideRNA,简称gRNA),只有在gRNA和DNA一致的情况下,Cas9蛋白才能切断DNA。

通过设计指南RNA,结合细胞基因组的特定部位,研究者们可以将Cas酶定位于感兴趣的基因部位进行切开,常用的Cas酶类型是Cas9。DNA切开会引起DNA的修复,使这个兴趣部位可以正确编辑。

03CRISPR-Cas9的影响与伦理问题

CRISPR-Cas9受试者用于探索艾滋病、老年痴呆症、精神分裂症等疾病的治疗方法。利用CRISPR/Cas9技术,科学家可以对人造血干细胞进行基因编辑,从而实现干细胞在动物模型中长期稳定地重建造血系统,其产生的外周血细胞对艾滋病和白血病有抵抗力。

目前世界上已有许多CRISPR-Cas9技术在临床上的成功案例,中国科学家利用CRISPR-Cas9完成了世界上第一个基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病的病例。但是,随着该技术使生物基因修饰过程变得相当简单和便宜,研究者和伦理学家开始更加担心,导致负面效应的发生。另外,基因编辑的潜在基因脱靶风险也是其临床应用的最大障碍。

德纳对此表示,“科学的进步不应该因担心伦理问题而停滞不前,反而基础研究非常重要,可以帮助科学家解释很多根本问题。我总是希望我们的科学家能以负责任的态度推进科学的发展。」

到2020年,诺贝尔化学奖有185名获奖者,迄今为止只有5名女性,包括物理学奖和化学奖双诺奖获得者居里夫人(玛丽居里)。现在,由于德纳和卡彭蒂埃的加入,女性诺贝尔化学奖获得者增加到7名。遗憾的是,CRISPR-Cas9技术研究的另一先驱——华裔科学家张锋教授失去了与诺奖的交往。其背后暗含着专利之争。

2012年8月17日,夏彭蒂耶和杜德纳合作在《科学》杂志上发表了研究论文,成功分析了CRISPR/Cas9基因编辑的工作原理,首次体外证明了使用Cas9的CRISPR系统可以切断任意DNA链,

7个月后,中国科学家、麻省理工大学教授、博德研究所资深研究员张锋于2013年2月在《科学》杂志上发表文章,首次将CRISPR/Cas9基因编辑技术应用于小鼠和人类细胞。

理论需要实践证实。张锋不仅第一次实现了CRISPR在哺乳动物细胞上的基因编辑,而且在这个申请上比德纳和卡彭蒂埃更早获得了专利。与后者不同,张锋申请“适用专利加速审查机制”,适用程序的专利申请在12个月内得到批准。2014年4月,美国专利商标局(USPTO)批准了张锋所在的博德研究所的专利请求。其中包括CRISPR-Cas9用真核细胞修正的基础专利。

04专利之争

德纳和加利福尼亚大学伯克利分校马上提出异议。据加利福尼亚大学伯克利分校介绍,杜德纳和卡彭蒂埃团队比董事会先提交专利申请,该专利申请的优先日期是2012年5月25日,但董事会研究所要求加快审查进程,因此后者首先被授予了重要的专利。

2016年,杜德纳和卡彭蒂埃的团队向美国联邦法院上诉并被驳回。之后,该小组继续起诉,由美国专利审判和上诉委员会(PTAB)介入,最终博德研究所的张锋小组在批准的专利中裁定,CRISPR系统具有使用真核细胞的“优先权”,同时由德纳和卡彭蒂埃团队

CRISPR的专利战没有到此结束。2017年4月,加利福尼亚大学伯克利分校再次上诉,申请撤销PTAB的判决,博德研究所也就此提起诉讼,争论持续到美国时间2018年9月10日,美国联邦巡回上诉法院(CAFC)最终将麻省理工学院根据判决电子文件,美国专利商标局认为博德研究所的发明和伯克利的申请涵盖了不同的范围,两者没有冲突。

加利福尼亚大学伯克利分校不承认这个结果,提出了“博德研究所只是使用通常的现成工具”、对植物和动物适用CRISPR-Cas9的6个研究小组之一,下一步是“重新考虑联邦巡回区上诉法院的决定,向美国最高法院

裁定利益者博德研究所发表了声明。“博德研究所和加利福尼亚大学伯克利分校的专利和申请涉及不同的主题,因此不相互干涉,除了诉讼以外,我们还必须共同努力,使这种变革性技术广泛、开放地获得”。

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